Der Ausbruch des Zweiten Weltkriegs führte zum Wegfall der Einschränkungen beim Bau neuer Schiffe. Daher begann die US Navy damit, Zerstörer mit größerer Verdrängung zu entwerfen, die eine verstärkte Flug- und U-Boot-Abwehrbewaffnung aufnehmen konnten. Unmittelbar nach ihrer Indienststellung schloss sich die USS Fletcher den Patrouilleneinsätzen bei Guadalcanal an. Der Zerstörer wurde sowohl in der Seeschlacht von Guadalcanal als auch in der Schlacht bei Tassafaronga eingesetzt. Später wurde das Schiff für den Geleitschutz von Konvois und zur Unterstützung von Landungsoperationen eingesetzt, darunter die Landungen auf den Philippinen, Bataan und Corregidor. Im Laufe des Zweiten Weltkriegs wurde das Schiff mit 15 Battle Stars ausgezeichnet.